Hibernacja powoduje zmianę modelu transkrypcji u niedźwiedzia grizzly

Niedźwiedź brunatny

Źródło: sharpphotography.co.uk

Nie od dziś wiadomo, że w trakcie zimowego snu niedźwiedziom zmienia się metabolizm, dzięki czemu mogą
przez wiele miesięcy zimy przetrwać bez jedzenia, jednak zespół naukowców z Washington State University rzucił
na ten temat całkiem nowe światło.

Okazuje się bowiem, że w trakcie hiperfagii aż 900 genów genów zmienia sposób swojej ekspresji w porównaniu do czasu, gdy niedźwiedź sam pobiera pokarm z otoczenia, poluje, biega i rozmnaża się. Podczas hibernacji zmniejsza się aktywność genów związanych z metabolizmem insuliny, rozkładem białek mięśniowych, produkcją mocznika, ale za to zwiększa się ilość zachodzących w organizmie procesów anabolicznych. Zidentyfikowane przez amerykańskich naukowców geny mogą okazać się pomocne w nowych technik leczenia różnych chorób ludzi i zwierząt. Rok z życia niedźwiedzia dzieli się na trzy okresy: czas zwykłej aktywności, opieki nad młodymi, wędrówek i godów; hiperfagię czyli okres przedzimowy, kiedy zwierzę pobiera bardzo duże ilości pokarmu, żeby zgromadzić wystarczająco dużo tłuszczu przed zimą oraz hibernację, podczas której metabolizm niedźwiedzia zwalnia: temperatura ciała drapieżnika spada poziom metabolizmu, oddech zwalnia, a insulina nie jest wydzielana do krwiobiegu. Mimo takiego cyklu życia niedźwiedzie nie doświadczają problemów zdrowotnych związanych z nadwagą, które występują u ludzi jak utrata masy kostnej, azotemia, ketoza, hiperglikemia, zanik mięśni i atrofia. Taki sposób radzenia sobie z nadmiarem tkanki tłuszczowej ewoluował u niedźwiedzi brunatnych przez tysiące lat od momentu ich oddzielenia się od niedźwiedzia etruskiego około 500 000 lat temu. Tkanki hibernujących gryzoni podobnie jak niedźwiedzi zmieniają sposób ekspresji genów, aczkolwiek małe zwierzęta co jakiś czas wybudzają się z hibernacji, co wymaga dużych pokładów energii, u niedźwiedzia to zjawisko nie występuje - przez cały okres hibernacji ma temperaturę obniżoną do od 4 do 7 stopni Celsjusza i spowolniony metabolizm. Dokładniejsze zrozumienie procesów zachodzących w komórkach drapieżcy w trakcie hibernacji pozwolą być może znaleźć lepsze rozwiązania problemów zdrowotnych ludzi z cukrzycą i innymi upośledzeniami metabolizmu. 

Masa ciała i temperatura ciała niedźwiedzia podczas trzech głównych etapów jego cyklu rocznego

Źródło: https://www.nature.com/articles/s42003-019-0574-4

Szlak regulacji insuliny i ilość białka AKT2 w różnych tkankach podczas okresu aktywnego, hiperfagii i hibernacji
Źródło: https://www.nature.com/articles/s42003-019-0574-4

Zliczenia ekspresji pięciu genów uczestniczących w cyklu mocznikowym w róznych etapach cyklu niedźwiedzia
Źródło: https://www.nature.com/articles/s42003-019-0574-4

Aby znaleźć geny odpowiedzialne za zmiany metabolizmu niedźwiedzia pomiędzy trzema częściami jego rocznego cyklu życiowego zespół naukowców z Waszyngtonu stworzył 218 baz z użytym przez rybosomy RNA z 53 próbek trzech rodzajów tkanek pobranym od sześciu osobników Ursus arctos w okresie każdego z trzech okresów ich rocznego cyklu życiowego. Ekspresja genów podczas hibernacji różniła się zauważalnie pomiędzy poszczególnymi tkankami. Zmiany w ekspresji towarzyszyły również tym samym tkankom w różnych okresach, zwłaszcza jeśli chodzi o tkankę tłuszczową i wątrobę. Różnice dotyczyły aż 10 018 genów. W tkance tłuszczowej było ich najwięcej, bo aż 6139, w wątrobie 5010, a w mięśniach 2398. Prawdopodobnie wszystkie trzy tkanki dzielą ze sobą pewne sygnały regulatorowe. Podczas hiperfagii w tkance tłuszczowej aż 984 podlegają innej regulacji ekspresji, przy czym 267 jest bardziej aktywna w stosunku do okresu typowej aktywności a całe 717 jest wyciszane. Analizy tkanek baribala sugerują, że podobne zmiany w ekspresji genów zachodzą również u innych przedstawicieli niedźwiedziowatych z drobnymi różnicami ilościowymi i jakościowymi, co jest zrozumiałe, biorąc pod uwagę różne warunki środowiska na terenach zamieszkiwanych przez te drapieżniki.

U hibernujących niedźwiedzi tempo metabolizmu dramatycznie spada, może być nawet o 75% mniejsze w stosunku do okresu typowej aktywności czy hiperfagii. Taki na wpół martwy niedźwiedź nadal jednak potrzebuje produkować ATP, do czego jego komórki skrupulatnie wykorzystują zgromadzony jesienią tłuszcz, glukozę i syntezowane z kwasów tłuszczowych ketony. Te trzy źródła energii przez zimę są redukowane w różnym stopniu. Odkryto, że podczas hibernacji glikoliza jest redukowana do minimum, ilość zachodzących szlaków glukoneogenezy za to znacząco wzrasta. Poziom insuliny we krwi jest ściśle regulowany, niedźwiedzie jednak nie cierpią na hipoglikemię, wykazują za to zwiększoną insulinooporność. Karmienie hibernujących zwierząt nie wpływało na zmiany w aktywności insuliny, co dowodzi, że zmiany te są regulowane okresowo. Takie zahamowanie katabolizmu glukozy prawdopodobnie ma skłaniać organizm do wykorzystywania tłuszczu zgromadzonego w okresie hiperfagii. W tkance tłuszczowej duża część bardzo aktywnych podczas hibernacji genów kodujących enzymy szlaku glukoneogenezy, beta-oksydacji kwasów tłuszczowych w adipocytach. Zwiększa się również synteza białek w mięśniach i wątrobie, zmniejszona jest za to aktywność lizosomów i ubikwityny, co zapobiega proteolizie, a w konsekwencji zmniejszaniu się masy mięśniowej i atrofii.

Niedźwiedzie podczas hibernacji nie wydalają moczu ani kału, co sugeruje, że w toku ewolucji wykształciły w sobie mechanizmy służące do usuwania szkodliwych produktów przemiany materii w inny sposób. Badania sugerują, że mocznik jest przetwarzany w aminokwasy i włączany jako takie do nowo syntezowanych białek. Dalsze badania w tej dziedzinie być może w przyszłości zaowocują nowymi terapiami cukrzycy, otyłości,

reumatyzmu i przewlekłej choroby nerek.

Źródło:

Jansen, H.T., Trojahn, S., Saxton, M.W. et al. Hibernation induces widespread transcriptional remodeling in metabolic tissues of the grizzly bear. Commun Biol 2, 336 (2019). https://doi.org/10.1038/s42003-019-0574-4